Наши координаты

Республика Казахстан,
050013, г. Алматы,
мкр. Керемет, д.7,
офис 1-42
тел.: (727) 260-99-01
(727) 260-98-32
e-mail: orai@inbox.ru

Главная » Статьи » Публикации специалистов из ближнего и дальнего зарубежья » «АНТРАЦИТ»

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

АКТИВИРОВАННЫЙ ПИРИТИОН ЦИНКА (СКИН-КАП) В ЛЕЧЕНИИ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕТЯЖЕЛОЙ ФОРМ ПАПУЛЕЗНО-БЛЯШЕЧНОГО ПСОРИАЗА. РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННОГО,ПЛАЦЕБО КОНТРОЛИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ «АНТРАЦИТ»

КУБАНОВА А.А.

Activated zinc pyrithione (Skin-cap) in the treatment of mild-to-moderate plaque type psoriasis. The results of randomized placebo-controlled trial ANTRATSIT.

KUBANOVA A.A.

ФГУ «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росмедтехнологий», г. Москва

Целью настоящего рандомизированного, плацебо контролируемого исследования была оценка эффективности активированного пиритиона цинка (ПЦ) у пациентов с легким и среднетяжелым папулезно-бляшечным псориазом. В исследование было включено 60 пациентов со значениями индекса PGA 2-3 балла и индекса PASI < 10 баллов, площадью поражения < 10% поверхности тела. В качестве показателей эффективности оценивались: индексы PGA и PASI, площадь поражения, количество пациентов, которым потребовалось дополнительное назначение топических кортикостероидов (ТКС) после первой недели лечебного периода. Количество пациентов со снижением индекса PGA на 2 и более балла (основной показатель эффективности) составило 55% и 25% в группах активированного ПЦ и плацебо соответственно (р = 0,032). Среди больных, получавших ПЦ, было значительно больше пациентов, имевших снижение индекса PGA до 0 или 1 балла (значения «Чисто» или «Почти чисто») и индекса PASI на 50% и более, при этом в группе плацебо 30% пациентов были вынуждены использовать ТКС (против 5% в группе активной терапии; р = 0,013). В обеих группах было зарегистрировано незначительное количество побочных эффектов. Таким образом, применение активированного ПЦ при легком и среднетяжелом папулезно-бляшечном псориазе характеризуется выраженным эффектом, снижением потребности в использовании ТКС, а также высокой безопасностью и переносимостью. Ключевые слова: псориаз, активированный пиритион цинка.

Present randomized placebo-controlled trial with three weeks of double blind period was intended to evaluate the efficacy of acti­vated zinc pyrithione (AZP) in mild-to-moderate plaque type psoriasis. Sixty patients with PGA score of 2 or 3, PASI score < 10, body surface area involved (BSA) < 10% were included in the study Outcome measures were PGA and PASI scores, BSA, proportion of patients that required additional administration of topical corticosteroids (TCS) after first week of double blind period. Proportions of patients with decrease in PGA score of > 2 (main outcome measure) were 55% and 25% in AZP and placebo groups respectively (р = 0.032). In AZP group higher number of patients had PGA score of 0 or 1 ("clear" or "almost clear") and decrease of PASI score of > 50%. 30% of patients in placebo group required TCS during double blind period compared to 5% in AZP group (р = 0.013). Insignificant numbers of adverse events were reported in both groups. In conclusion, AZP in patients with mild-to-moderate plaque type psoriasis was effective, reduced the requirement in TCS and had good safety profile. Key words: Psoriasis, activated zinc pyrithione

Введение

Псориаз является распространенным кож­ным заболеванием и характеризуется сущест­венно сниженным качеством жизни, наруше­нием социальной адаптации пациентов [1, 2]. В последние несколько десятилетий были до­стигнуты значительные успехи в лечении псо­риаза: разработаны эффективные протоколы ПУВА-терапии, обосновано применение ци-тостатиков и анти-ФНО а препаратов. Тем не менее это заболевание по-прежнему остается неизлечимым и сложноконтролируемым, а ис­пользующиеся подходы зачастую отличаются плохой переносимостью [3].

Большинство больных псориазом имеют легкое или среднетяжелое течение заболевания, однако имен­но эта группа является одной из наиболее сложных с терапевтической точки зрения [2]. Применение не­которых методов лечения, таких как ПУВА-терапия, цитостатиков, антиметаболитов, анти-ФНОа препара­тов, может быть неоправдано в этой группе, поскольку, несмотря на эффективность, имеется значительное количество побочных эффектов [3]. Использование смол, антралина ограничивается их относительно низ­кой эффективностью и в ряде случаев может привести к малигнизации [3]. При легком и среднетяжелом па-пулезно-бляшечном псориазе назначение топических кортикостероидов далеко не всегда дает желаемый эффект [3]. Кроме того, топические кортикостерои-ды не могут использоваться длительное время в связи с развитием атрофии кожи, формированием толеран­тности и таким серьезным побочным эффектом, как генерализованный пустулезный псориаз [3]. Таким об­разом, поиск новых подходов к терапии легкого и сред-нетяжелого папулезно-бляшечного псориаза, которые бы отличались высокой эффективностью и приемле­мой переносимостью при потенциальной возможности безопасного длительного применения, является акту­альной задачей, решение которой позволит значитель­но улучшить качество жизни пациентов. В последние несколько десятилетий для местного лечения псориаза был предложен ряд нестероидных препаратов, вклю­чая Скин-кап (активированный пиритион цинка, ПЦ), препарат, отличающийся безопасностью и широким спектром фармакодинамических эффектов [4]. Целью настоящего исследования была оценка эффективности активированного ПЦ у пациентов с легким и среднетя-желым папулезно-бляшечным псориазом.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели в 2007 г. под общим руководством акад. Кубановой А.А. было про­ведено двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование эффективности мест­ного применения активированного пиритион цинка при легком и среднетяжелом папулезно-бляшечном псориазе (исследование «Антрацит»). Координаторы исследования: Кубанов А. А., Петровский Ф.И. В ис­следовании приняли участие 10 центров (фамилии исследователей приведены в алфавитном порядке): Абдрахманов Р.М. (Казань), Иванов О.Л. (Москва), Кунгуров Н.В. (Екатеринбург), Короткий Н.Г. (Москва), Надгериева О.В. (Москва), Новиков А.И. (Омск), Орлов Е.В. (Самара), Перламутров Ю.Н. (Москва), Самцов А.В. (Санкт-Петербург), Скрипкин Ю.К. (Москва).

Исследование состояло из трех периодов (см. рис. 1.). Первый период — двойное слепое, плаце­бо контролируемое исследование в параллельных группах продолжительностью 3 недели (далее по тексту двойной слепой период):

• активированный цинк пиритион 0,2 % (Скин-кап) аэрозоль 2 раза в день в течение 21±3 дня (далее по тексту группа активной терапии или группа акти­вированного ПЦ);

• плацебо-контроль (основа Скин-капа) аэрозоль 2 раза в день в течение 21±3 дня (далее по тексту группа плацебо).

Пациенты рандомизировались в двойной слепой период исследования в группы плацебо и активной терапии в соотношении 1/2.

Второй период — открытое исследование в па­раллельных группах продолжительностью 2 недели; в течение открытого периода пациенты обеих групп получали активированный цинк пиритион 0,2 % (Скин-кап) аэрозоль 2 раза в день в течение 14±2 дня (далее по тексту открытый период).

Третий период — период последующего наблю­дения продолжительностью 1 неделя, в течение ко­торого пациенты получали терапию по усмотрению врача-исследователя.

Вводный период и период скрининга не были предусмотрены.

Во время визита 2 (через 1 неделю от нача­ла двойного слепого периода) врач должен был оценить течение псориаза. При ухудшении те­чения заболевания и отсутствии положительной динамики с момента визита 1 врач должен был рекомендовать топический кортикостероид мо-метазон; при улучшении — поставить пациента в известность о возможности использования то­пического кортикостероида мометазона в случае возможного ухудшения состояния.

 

 

 

В исследование было рандомизировано 60 паци­ентов в возрасте от 18 до 60 лет с диагнозом легкого и среднетяжелого папулезно-бляшечного псориа­за, значениями индекса PGA 2-3 балла и индекса PASI < 10 баллов, площадью поражения < 10% по­верхности тела. До рандомизации, а также в тече­ние двойного слепого периода пациенты не долж­ны были применять топические кортикостероиды (за исключением мометазона между визитами 2 и 3), системные кортикостероиды, препараты дегтя, ан-тралин, лечебные шампуни, включая шампуни от перхоти, препараты салициловой кислоты, иммуно-супрессанты, ПУВА-терапию.

В исследование не включались больные с псори-атическим артритом, псориазом ладоней, стоп, ног­тей, пустулезным псориазом.

В качестве показателей эффективности оцени­вались:

• доля пациентов, у которых было достигнуто снижение ин­декса PGA на 2 и более балла к окончанию двойного слепого периода (основной показатель эффективности);

• значение индекса PGA;

• доля больных, у которых к окончанию двойного слепого пе­риода было достигнуто снижение индекса PASI на 50% по сравнению с исходным;

• значение индекса PASI;

• площадь поражения;

• доля пациентов, которым потребовалось дополнительное назначение топических кортикостероидов после первой не­дели лечебного периода;

• среднее значение качества жизни по вопроснику DLQI (вопросник использовался с любезного разрешения проф. Finlay A. Y.);

• удовлетворенность пациентов препаратом (по данным от­крытого периода исследования).

Безопасность терапии определялась по количес­тву/частоте нежелательных явлений, количеству/ частоте серьезных нежелательных явлений в тече­ние двойного слепого и открытого периодов.

В настоящей статье представлены результаты оценки индексов тяжести течения псориаза PGA, PASI, площади поражения, потребности в при­менении топического кортикостероида, а также побочных явлений. Индекс PGA (глобальный ин­декс тяжести течения псориаза) является общим представлением врача о тяжести течения псо­риаза, состоит из шести категорий (от «чисто» до «тяжелая»), поэтому легко интерпретируется [5]. Клинически значимым изменением этого индек­са, свидетельствующим о выраженном результате лечения, является его снижение на 2 балла. Ин­декс PASI (индекс площади и тяжести псориаза) несколько сложнее и учитывает не только тяжесть отдельных симптомов заболевания, но также пло­щадь поражения [5]. Минимальным клинически значимым изменением этого показателя является его снижение на 50% и более.

Статистическая обработка проводилась при по­мощи пакета программ Statistica for Windows 6.0. (StatSoft, США). Для сравнения частот качественных признаков (в таблицах сопряженности 2 х 2) исполь­зовался критерий х2 с поправкой по Йетсу или 2-сто-ронний точный критерий Фишера. Для таблиц сопря­женности 2 х 2 рассчитывалось отношение шансов и 95%-ный доверительный интервал отношения шан­сов. Для сравнения количественных и полуколичест­венных признаков в несвязанных выборках исполь­зовался U-критерий Манна-Уитни, для сравнения попарно связанных — критерии Вилкоксона и ANOVA Фридмана. Качественные данные представлены в виде абсолютных или относительных (%) частот. При приведении клинической характеристики пациентов количественные данные представлены в виде среднего арифметического и среднеквадратичного отклонения, при сравнении средних — в виде среднего арифмети­ческого и 95%-го доверительного интервала. Разницу значений считали значимой при р < 0,05.

Результаты

В исследование было включено 60 пациентов с легким и среднетяжелым папулезно-бляшечным псориазом: 40 в группу активированного ПЦ и 20 в группу плацебо. В начале исследования пациенты обеих групп имели схожую клиническую и половоз­растную характеристику, без достоверных различий в каком-либо из изучавшихся показателей (табл. 1).

 

В сравнении с больными, получавшими плаце­бо, уже через одну неделю исследования пациенты группы активной терапии имели достоверно мень­шие значения индексов, характеризующих тяжесть течения псориаза. К окончанию двойного слепого периода исследования данное различие стало еще более выраженным (табл. 2).

 

Доли пациентов, имевших снижение индекса PGA на 2 и более балла (основной показатель эффек­тивности) во время двойного слепого периода, со­ставили 55% и 25% в группах активированного ПЦ и плацебо соответственно (р = 0,032; ОШ = 3,67; 95% ДИ для ОШ 1,117-12,034). Кроме того, к окончанию этого этапа исследования среди больных, получав­ших активный препарат, было значительно боль­ше имевших снижение индекса PGA до 0 или 1 балла (значения «Чисто» или «Почти чисто») и индекса PASI на 50% и более (рис. 2). Среднее снижение ин­декса PASI в ходе двойного слепого периода исследо­вания составило 60% (95% ДИ 53,7-66,3) и 40% (95% ДИ 26,3-54,6) в группах активированного ПЦ и пла­цебо соответственно (р = 0,030). Рассматривая эти результаты, стоит учитывать, что 30% пациентов в группе плацебо во время двойного слепого периода использовали мометазон (против 5% в группе актив­ной терапии; рис. 2).

 

В связи с существенными различиями в коли­честве пациентов, использовавших мометазон в хо­де двойного слепого периода, оценка основного по­казателя эффективности также проводилась в груп­пах больных, не применявших топический корти-костероид. Доли пациентов (не получавших момета-зон), имевших снижение индекса PGA на 2 и более балла в течение двойного слепого периода, состави­ли 58% и 14% в группах активированного ПЦ и пла­цебо соответственно (р = 0,011; ОШ = 8,25; 95% ДИ для ОШ 1,617-42,091). Таким образом, дополни­тельный анализ подтверждает значимость и досто­верность основного.

Необходимо отметить, что достоверные измене­ния индекса PGA (в сравнении с исходным значе­нием) были отмечены в группе активированного ПЦ уже через 1 неделю (на визите 2): 2,58 балла (95% ДИ 2,399-2,751) на визите 1 и 2,00 (95% ДИ 1,838­2,162) на визите 2 (р < 0,001). Подобных изменений индекса PGA в группе больных, получавших плаце­бо, зарегистрировано не было.

В течение открытого периода исследования, когда больные обеих групп использовали активиро­ванный ПЦ, индексы PGA и PASI продолжали сни­жаться, по завершении исследования достоверных различий этих показателей между группами уста­новлено не было.

К окончанию двойного слепого периода 50% па­циентов группы активированного ПЦ и 20% больных группы плацебо имели снижение площади поражения на 50% и более (р = 0,029; ОШ = 4,00; 95% ДИ для ОШ 1,136-14,085), а по завершении исследования — 78 и 60% соответственно (различие недостоверно). Сред­ние значения площади поражения были существенно ниже среди получавших активированный ПЦ (рис. 3).

В ходе исследования было зарегистрировано 5 не­желательных явлений (2 в группе активированного ПЦ и 3 в группе плацебо); ни одно из них не было рас­ценено врачами-исследователями как серьезное.

Обсуждение

Данное исследование является первым, в кото­ром с использованием валидизированных показа­телей было установлено, что активированный ПЦ существенно превосходит плацебо при примене­нии у больных легким и среднетяжелым папулез-но-бляшечным псориазом. В качестве основных показателей, по которым оценивалась эффектив­ность терапии, были выбраны глобальный индекс тяжести течения псориаза (индекс PGA) и индекс площади и тяжести псориаза (индекс PASI). Эти показатели являются стандартными и широко используются при оценке результатов местной и системной терапии псориаза [5]. Применение индексов PGA и PASI позволило получить резуль­таты, которые можно легко сопоставить с данны­ми исследований, проведенных ранее и/или изу­чавших эффективность других препаратов.

Рис. 4. Изменения выраженности проявлений псориаза в зависимости от продолжительности терапии у одного из больных, получавших активированный пиритион цинка в рамках исследования.

В целом эффективность активированного ПЦ, продемонстрированную в этой работе, можно оха-растеризовать как очень высокую (рис. 4). Сравнение результатов исследования «Антрацит» с данными, опубликованными ранее, позволяет говорить о том, что эффективность этого препарата при папулез-но-бляшечном псориазе, не требующем системной терапии, сопоставима с таковой топических корти-костероидов в сочетании с аналогами витамина D3. Так, было показано, что применение клобетазола в сочетании с кальципотриолом позволяет в течение 2-4 недель достичь улучшения течения заболевания до категорий «чисто» или «почти чисто» у 55% паци­ентов [6]. В исследовании «Антрацит» в группе по­лучавших активный препарат таких больных было 75%. Сравнение динамики индекса PASI с данными других исследований также свидетельствует о сопо­ставимости клинических эффектов активированно­го ПЦ и комбинации топических кортикостероидов и аналогов витамина D3. Было установлено, что сред­нее снижение индекса PASI от исходного составляет 67% и 63% при использовании кальципотриола / бе-таметазона (4 недели терапии) и кальципотриола/ клобетазола (2-4 недели терапии) соответственно [6, 7]; в проведенном исследовании в группе активиро­ванного ПЦ это значение составляет 60%.

Очень важным результатом является установлен­ное снижение потребности в применении топического кортикостероида в группе активной терапии. Соглас­но требованиям программы исследования через одну неделю терапии (визит 2) врач должен был рекомен­довать пациенту использование топического корти-костероида в случае ухудшения состояния или отсутс­твия положительной динамики, а также предупредить пациента о возможности применения топического кортикостероида в случае ухудшения состояния, при этом больным выдавалась соответствующая памят­ка. В группе активированного ПЦ на втором визите не было сделано ни одного назначения мометазона. Всего в течение двойного слепого периода среди получавших активную терапию только 5% пациентов (2 из 40) ис­пользовали топический кортикостероид. Таким обра­зом, применение активированного ПЦ было успешным (без учета выраженности эффекта) у 95% больных, что, несомненно, является очень хорошим результатом.

Относительно высокие результаты терапии при использовании плацебо, по всей вероятности, свя­заны с тем, что в течение двойного слепого периода 30% больных в этой группе получали мометазон. Кроме того, необходимо отметить, что эффектив­ность основы местных препаратов (плацебо) при папулезно-бляшечном псориазе достаточно высо­ка. Например, было показано, что в схожей груп­пе больных применение плацебо может сопровож­даться снижением PASI на 30% (в исследовании «Антрацит» — 40%) [8].

Продемонстрированная высокая клиническая эффективность активированного ПЦ обусловле­на уникальным разнонаправленным механизмом действия этого препарата. Известно, что в основе патогенеза псориаза лежит хроническое Т-клеточ-ное воспаление [9]. Кроме того, важным патогене­тическим звеном является также угнетение апоп-тоза кератиноцитов и иммунокомпетентных кле­ток [9]. Ранее было показано, что активированный ПЦ в течение первых суток применения при псори­азе приводит к снижению количества нейтрофилов в дерме и эпидермисе, уменьшению лимфоцитар-ной инфильтрации [10]. Данные эффекты предшес­твовали активации апоптоза, поэтому способство­вали выраженному и быстрому противовоспали­тельному эффекту ПЦ [10]. Это объясняет, почему статистически значимое снижение индекса PGA наблюдалось уже через одну неделю его использо­вания. Помимо противовоспалительной активнос­ти ПЦ обладает выраженным проапоптогенным действием в отношении тимоцитов и лимфоцитов селезенки мыши, а также линий Т- и В-лимфоцитов

человека как за счет увеличения экспрессии BimL, BimEL и BimS, антагонистов антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-xL, так и благодаря наруше­нию проницаемости мембран с их деполяризаци­ей, высвобождением из митохондрий цитохрома С, сборке апоптосомы и активации каспазного кас­када без промежуточной стимуляции экспрессии проапоптогенных факторов [4, 11]. Было показано, что ПЦ в концентрации 400 пМ активирует апоп-тоз тимоцитов мыши так же, как дексаметазон в концентрации в 2,5 раза выше (1 мкМ) [11]. Вместе с тем необходимо отметить, что при псориазе при­менение топических кортикостероидов не приво­дит к существенной активации апоптоза даже в те­чение 2 недель терапии [12]. По всей вероятности, стимуляция программируемой клеточной гибели не является значимым механизмом рассасывания псориатических бляшек при использовании этого класса лекарственных средств [12]. В отличие от топических кортикостероидов, применение ПЦ при неосложненном бляшечном псориазе сопровожда­ется скачкообразным ростом активности апоптоза клеток нижних слоев эпидермиса через 48 часов от начала терапии и полной нормализацией гисто­логической картины к 14 дню лечения [10]. Таким образом, способность влиять на ключевые звенья патогенеза псориаза, вероятно, является основой продемонстрированной в исследовании «Антрацит» клинической эффективности этого лекарственного средства.

Активированный ПЦ обладает очень хорошим профилем безопасности, практически не всасывает­ся с поверхности кожи, не имеет раздражающего и повреждающего действия даже при аппликации 20% составов (концентрация, в 100 раз превышающая со­держание ПЦ в креме и аэрозоле Скин-кап) [13, 14]. Важно отметить, что активированный ПЦ оказывает существенно меньшее влияние на плотность эпидер-мальных клеток Лангерганса в сравнении с топи­ческими кортикостероидами. Располагаясь внутри эпидермиса, клетки Лангерганса выполняют ключе­вую роль в инициации иммунного ответа; снижение их количества может оказать негативное влияние на состояние резистентности кожи [15]. Отличная переносимость препарата нашла подтверждение и в проведенном исследовании. Было зарегистрировано крайне незначительное количество нежелательных явлений, что еще раз подтверждает безопасность ак­тивированного ПЦ при местном применении.

Совокупность имеющихся в настоящее время и полученных в исследовании «Антрацит» данных о фармакодинамике активированного ПЦ, его кли­нической эффективности и безопасности позволяет рекомендовать это средство как одно из наиболее эффективных для местной терапии легкого и сред-нетяжелого папулезно-бляшечного псориаза. При­менение активированного ПЦ характеризуется быс­трым и выраженным положительным результатом лечения, снижением потребности в использовании топических кортикостероидов, а также высокой бе­зопасностью и переносимостью.

Литература

1. Rapp S.R., Feldman S.R., Exum L. et al. Psoriasis causes as much dis­ability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol. 1999. Vol. 41. P. 401-407.

2. Langley R.G.B, Krueger G.G., Griffiths C.E.M. Psoriasis: epidemiol­ogy, clinical features, and quality of life. Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64. P. 18-23.

3. Nast A., Kopp I., Augustin M. еt al. German evidence-based guideli­nes for the treatment of Psoriasis vulgaris (short version). Arch Der-

matol Res. 2007. Vol. 299. P. 111-138.

4. Скрипкин Ю.К., Петровский Ф.И., Феденко Е.С. и др. Активиро-ванньгй пиритион цинка («Скин-кап»). Механизмы действия. Клиническое применение. Российский аллергологический журнал. 2007. № 3. с. 70 - 75.

5. Feldman S.R. Krueger G.G. Psoriasis assessment tools in clinical tri­als. Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64. P. 65-68.

6. Lahfa M, Mrowietz U, KoenigM. et al. Calcitriol ointment and clo-betasol propionate cream: a new regimen for the treatment of plaque psoriasis. Eur J Dermatol. 2003. Vol. 13(3). P. 261-265.

7. van de Kerkhof P.C., Wasel N, Kragballe K. et al. A two-compound product containing calcipotriol and betamethasone dipropionate pro­vides rapid, effective treatment of psoriasis vulgaris regardless of base­line disease severity. Dermatology. 2005. Vol. 210(4). P. 294-299.

8. Anstey A. V., Kragballe K. Retrospective assessment of PASI 50 and PASI 75 attainment with a calcipotriol/betamethasone dipropionate

ointment. Int J Dermatol. 2006. Vol. 45(8). P. 970-975.

9. Krueger J.G., Bowcock A. Psoriasis pathophysiology: current con­cepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64. P. 30-36.

10. Rowlands C.G., Danby F.W. Histopathology of psoriasis treated with zinc pyrithione. Am. J. Dermatopathol. 2000. Vol. 22(3). P. 272-276.

11. Mann J.J., Fraker P.J. Zinc pyrithione induces apoptosis and in­creases expression of Bim. Apoptosis. 2005. Vol. 10(2). P. 369-379.

12. Castelijns F.A., Gerritsen M.J., van Vlijmen-Willems I.M. et al. The epidermal phenotype during initiation of the psoriatic lesion in the symptomless margin of relapsing psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1999. Vol. 40(6 Pt 1). P. 901-909.

13. Guthery E., Seal L.A., Anderson E.L. Zinc pyrithione in alcohol-based products for skin antisepsis: persistence of antimicrobial ef­fects. Am. J. Infect. Control. 2005. Vol. 33(1). P. 15-22.

14. Lansdown A.B. Physiological and toxicological changes in the skin resulting from the action and interaction of metal ions. Crit. Rev. Toxicol. 1995. Vol. 25(5). P. 397-462.

15. Латий О.В., Белоусова И.Э., Самцов А.В. Иммуногистологичес-кие особенности применения препарата Скин-кап в сравнении с наружными стероидами у больных атопическим дерматитом. Вестник дерматологии и венерологии. 2005. № 1. C. 46-50.

 

 



Главная » Статьи » Публикации специалистов из ближнего и дальнего зарубежья » «АНТРАЦИТ»
Новинки